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克罗恩病/克隆病（Crohn）

　克罗恩病(节段性结肠炎；肉芽肿性回肠炎或回肠结肠炎),是一种非特异性慢性透壁性炎症,最常累及回肠远端和结肠,但也可发生于胃肠道任何部分.病因学和流行病学　　克罗恩病的根本原因未明.有证据表明遗传性素质导致机体对外环境,饮食,感染因素产生不能调节的肠道免疫反应.然而,激发的抗原还未被证实.吸烟似乎与克罗恩病的发展或恶化有关.南通市中医医院肛肠科陆杰　　过去的几十年以来,在北欧的西方居民及安格鲁-撒克逊种族的后代,第三世界的人群,黑人和拉丁美洲人中,克罗恩病的发病率越来越高,但在两性中大致相同,在犹太人中更为常见.约1/6患者在第一代亲属中至少有一个患有同样的疾病或溃疡性结肠炎,但后者较少见.大多数始发于30岁前,发病率高峰在14~24岁之间.病理学　　克罗恩病最早出现的粘膜病变是隐窝炎症性受损(隐窝炎)和隐窝脓肿,可发展为极小的局灶性口疮样溃疡,通常位于淋巴样组织结节上面.有些病例,上述病变消退；但在其他病例中,炎症过程发展为巨噬细胞和其他炎症细胞的侵入和增生,有时形成无干酪样坏死性肉芽肿,伴有多核巨大细胞.　　透壁性炎症波散导致淋巴水肿和肠壁增厚,最后引起广泛纤维化.片状粘膜溃疡及纵向和横向的溃疡与粘膜水肿的发展,往往产生一种典型的"鹅卵石"样外观.相连的肠系膜增厚,并有淋巴水肿；典型时,肠系膜脂肪可延伸到肠道浆膜的表面.肠系膜淋巴结常肿大.透壁性炎症,深度溃疡,水肿,肌肉增生和纤维化引起深窦道,瘘管,肠系膜脓肿及梗阻,这些都是主要的局部并发症.　　肉芽肿可能发生在淋巴结,腹膜,肝脏以及肠壁的各层中,有时剖腹探查或腹腔镜检查可发现粟粒状结节.虽然肉芽肿是特征性病变,但是高达50%患者无这种肉芽肿的存在,所以不能成为诊断克罗恩病的必要条件.它们与临床病程也无明确的关系.　　病变肠段与临近正常的肠段("跳跃区")有明显的界线-因此命名为节段性肠炎.在所有的克罗恩病例约35%累及回肠(回肠炎)；约45%累及回肠和结肠(回肠结肠炎),主要侵犯右半结肠；约20%只累及结肠(肉芽肿性结肠炎).偶尔可见全部小肠受累(空肠回肠炎),罕见有胃,十二指肠或食管受累.1/4~1/3也可累及肛周区域.症状,体征和并发症　　最常见的征象为伴有腹痛的慢性腹泻,发热,食欲不振,体重减轻,右下腹包块或腹胀.然而,许多患者最初以"急腹症"出现,酷似急性阑尾炎或肠梗阻.约1/3病例有肛周疾病史,特别是肛裂和肛瘘,有时成为最突出甚或是最初的主诉.在儿童患者中,肠外表现往往较胃肠道症状更明显,可出现关节炎,不明原因的发热,贫血,发育迟缓症状,而不见腹痛或腹泻表现.　　克罗恩病最常见的病理类型：(1)炎症型,以右下腹疼痛和压痛为特征；(2)由肠狭窄引起的复发性部分肠梗阻,可有严重绞痛,腹胀,便秘和呕吐；(3)弥漫性空肠回肠炎,伴有炎症和梗阻,可导致营养不良和慢性衰竭；(4)腹部瘘管和脓肿,往往在晚期发生,常引起发热,腹部痛性包块及全身性消瘦.　　肠梗阻；肠-肠,肠-膀胱,腹膜后或肠-皮肤瘘管的形成以及脓肿形成是常见的炎症并发症.偶尔发生肠出血,穿孔以及小肠癌变.当仅有结肠受累时,临床表现与溃疡性结肠炎很难区别.肠道外征象可分为：　　常与肠道疾病的活动性呈平行的合并症且可能有反映肠道炎症的急性免疫学或微生物学的伴随现象：周围性关节炎,巩膜外层炎,口疮样口炎,结节性红斑,坏疽性脓皮病.这些症状可见于1/3以上因炎症性肠病而住院的患者.在结肠炎患者中出现的频率是病变仅局限于小肠者的2倍.当有肠道外征象时,其在1/3左右患者中呈多样性.　　与炎症性肠病相关但其经过呈独立性的疾患：关节强直性脊柱炎,骶髂关节炎,眼色素层炎,原发性硬化性胆管炎.关于这些综合征以及克罗恩病(和溃疡性结肠炎)与HLA抗原B27遗传学的相互关系在下面的溃疡性结肠炎肠外并发症中讨论.　　与肠道生理学紊乱直接有关的并发症：由于尿酸代谢紊乱性疾病,尿液稀释和碱化障碍以及膳食中草酸盐的过度吸收可引起肾结石；尿道感染,特别是在伴肠-尿道瘘管形成时；由于肠道炎症过程向腹膜后扩展使输尿管受压,从而引起输尿管积水和肾积水.其他与肠道有关的并发症包括吸收不良,特别是在回肠广泛切除或因小肠慢性梗阻或瘘管形成而致细菌过度生长的情况下；与回肠对胆盐重吸收障碍有关的胆石症；继发于长期炎性和化脓性疾病的淀粉样变性.可由于凝固性过高,伴有凝血因子水平的改变及血小板异常,可导致血栓栓塞性合并症,往往伴有严重病变活动.诊断　　对下列患者均应怀疑克罗恩病的可能性：具有上述炎性或梗阻性症状；虽无明显的胃肠道症状,但具有肛周瘘管或脓肿；用其他原因无法解释的关节炎,结节性红斑,发热,贫血或(在儿童中)发育迟缓.　　实验室检查并无特异性,可包括贫血,白细胞增多症,低蛋白血症及急性期反应物水平的升高,表现为血沉,C-反应蛋白和粘蛋白的增加.结肠疾病伴有碱性磷酸酶,γ-谷氨酰转肽酶升高,往往反映原发性硬化性胆管炎.　　确诊通常依靠X线检查.钡剂灌肠可显示钡剂反流至末端回肠,并可见肠壁不规则,有结节,僵直和变厚以及肠腔变窄.对回肠末端的小肠连续X线点片通常能最清晰地显示病变的性质和范围.仅作上消化道钡餐检查,而未追踪小肠,常常造成该病的漏诊.　　在晚期病例中,可见"串珠征",伴有明显回肠狭窄和肠袢分离.在早期病例中,X线检查对诊断有时可能是困难的,但是气钡双重造影和灌肠技术可显示浅表的口疮样和线样溃疡.对疑似的病例,纤维结肠镜检查及活检有助于明确克罗恩病的诊断,并可对回肠末端作直接的观察和活检.在有上消化道症状的克罗恩病患者中行上消化道内镜检查,可识别胃十二指肠受累.虽然CT检查能发现壁外并发症(例如瘘管,脓肿,包块),但它对初诊患者并不是一种常规检查.对于伴有下腹部和盆腔疼痛的女性患者,超声检查有助于描述妇科的病理学.鉴别诊断　　对20%局限于结肠的克罗恩病(克罗恩结肠炎)患者,难以与溃疡性结肠炎鉴别.主要的鉴别诊断有急性感染性结肠炎(自限性)和溃疡性结肠炎.急性感染性结肠炎最好通过粪便培养,直肠镜检查以及观察性等待而确立诊断.与溃疡性结肠炎鉴别详见表31-1.缺血性结肠炎在第25节中讨论.虽然在60%~70%的溃疡性结肠炎患者中存在核周抗中性粒细胞胞质抗体,但仅5%~20%的克罗恩病患者存在该抗体；而且对克罗恩病相对特异的是抗酿酒酵母(Saccha-romycescerevisiae)抗体,然而这些检查在常规临床应用中不足以改进为一种可靠的能区分这两种疾病的方法.小肠的克罗恩病(回肠炎)需要与右下腹其他炎症性,感染性,赘生性疾病鉴别.如果疾病呈急性表现,而未发现其慢性肠道症状病史时,回肠炎可能在因疑诊为阑尾炎而行手术探查中首先得到诊断.阑尾周围脓肿可能产生更多的慢性症状,因此较难从临床上诊断.　　盆腔炎症性疾病,异位妊娠,卵巢囊肿和肿瘤也可产生右下腹部的炎症征象,因此对拟诊为克罗恩病的妇女,必须排除这些疾病.盲肠癌,回肠类癌,淋巴肉瘤,全身性血管炎,放射性肠炎,回肠盲肠结核以及阿米巴肉瘤可出现类似于克罗恩病的X线表现.对局限性回肠炎还必须考虑艾滋病相关的机会感染(如鸟型细胞内分枝杆菌,巨细胞病毒).　　因急性右下腹痛而施行手术时发现回肠末端炎症,水肿及相关的肠系膜淋巴结炎时,必须排除耶尔森菌性肠炎.虽然耶尔森菌性肠炎是一种无慢性肠道后遗症的自限性感染,但是最初的临床表现可能与克罗恩病无法区别,所以必须进行相应的血清学和细菌学检查.对有疑问的病例,3个月后对回肠末端进行X线随访是有价值的,因为到那时,耶尔森菌性肠炎通常已经完全愈合,而克罗恩病则否.　　非肉芽肿性溃疡性空肠回肠炎具有克罗恩病和口炎性腹泻两种特征,伴有吸收不良,小肠溃疡以及绒毛萎缩；但它缺少肉芽肿的病理学改变,瘘管形成以及克罗恩病的肠道外表现.嗜酸性粒细胞增多性胃肠炎往往有明显的胃受累(在克罗恩病中少见),且多伴有外周嗜酸性粒细胞增多,后者是诊断的线索.预后　　虽然已经确诊的克罗恩病的自发性缓解或通过内科治疗可长期无症状,但它很少被治愈,相反具有周期性恶化的特征.如果未实行手术,病变不会超出其第一次诊断时的初始分布而向小肠新的部位扩展.经过明智的内科治疗以及适当的外科治疗,大多数克罗恩病患者能很好地活动和成功地适应生活.疾病相关的死亡率很低,而且持续下降.　　胃肠道肿瘤,包括结肠和小肠肿瘤,是引起克罗恩病相关性死亡的最主要的原因.长期患小肠克罗恩病的患者发生小肠癌的危险性增高,这种肠癌可发生于病变连续的肠道,也可发生于旁路肠袢.而且,结肠克罗恩病患者有发生结肠直肠癌的长期危险性；若病变范围和病程相同,其发生结肠直肠癌的危险性与溃疡性结肠炎相同.　　约70%克罗恩病患者最终需行手术治疗.而且,即使切除所有临床上明显的病损,克罗恩病还可能复发.治疗　　至今尚无治愈的方法.每天口服(最好于餐前)4次下列药物可以解痉和止泻：抗胆碱能药物和苯乙哌啶2.5~5mg,氯哌丁胺2~4mg,去臭的阿片酊剂0.5~0.75ml(10~15滴)或可待因15~30mg.上述对症治疗是安全的,但是不能用于严重的,急性克罗恩结肠炎,否则可与溃疡性结肠炎一样发展为中毒性巨结肠.亲水性胶浆剂(如甲基纤维素或车前草制剂).通过增加粪便硬度有时有助于防止肛门刺激症状.　　柳氮磺胺吡啶治疗主要对轻至中度结肠炎和回肠结肠炎患者有益,但是对回肠炎患者也有一定疗效.该疗法还能保持缓解,尽管尚未证实其对术后的复发具有预防作用。　　美沙拉敏(5-氨基水杨酸)是柳氮磺胺吡啶的活性部分,有几种口服控释剂型,可以在小肠和结肠各段释出.对不能耐受柳氮磺胺吡啶的患者尤其有用.美沙拉敏剂量达到4g/d,可以有效地诱导缓解并保持之,而且对抑制术后的复发大有希望.　　皮质类固醇可用于急性期克罗恩病的治疗,能明显地减轻发热和腹泻,缓解腹痛和压痛,增进食欲和改善自我感觉.开始即应口服大剂量的强的松40~60mg/d.对于病情严重而住院的患者,可连续静脉滴注相当剂量的氢化可的松(200~300mg/d).取得满意疗效后,强的松日剂量应该逐渐减少,这样经过1或2个月后,剂量不应超过10mg.　　虽然对某些患者少至5~10mg/d剂量仍可能有助于控制症状,但是长期疗法往往弊大于利.如有明显的感染(如瘘管,脓肿),须避免使用皮质类固醇.对不能肯定的病例(如那些有压痛和炎症性包块的病人),应同时给予抗生素.　　新的表面活性皮质类固醇---布地奈德(budesonide),能口服或作为灌肠剂使用.其全身性生物利用度低,因此能降低对肾上腺的抑制.口服控释型布地奈德能诱导缓解,而且其副反应较强的松少；但与传统的皮质类固醇相比并不同样有效,而且超过6个月后在预防复发方面并不比安慰剂好.　　广谱抗生素能有效地对抗肠道革兰氏阴性细菌和厌氧菌,在许多患者中可能有助于降低疾病活动性,但是对化脓性并发症(如感染性瘘管,脓肿)最为有效.应用甲硝唑1~1.5g/d是有益的,特别是克罗恩结肠炎,而且对治疗肛周病变更为有效.神经病变主要表现为感觉异常,是该药长期使用的一种常见且有潜在危险性的副反应；但只要停药,常可逆转.停用甲硝唑后,克罗恩病的复发率很高.在其他的广谱抗生素中,环丙沙星显示出特别的希望,但其疗效被多种抗结核药物方案所混淆.　　免疫调节药物,特别是抗代谢药(硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤)的长期治疗是有效的.口服硫唑嘌呤(每日2.0~3.5mg/kg)或6-巯基嘌呤(每日1.5~2.5mg/kg)能明显改善患者全身临床症状,降低皮质类固醇的需要量,使瘘管愈合,缓解持续多年.然而,这些药物往往需用3~6个月后才开始产生临床效果,并且应仔细观察过敏反应,胰腺炎以及白细胞减少副作用的发生.　　对伴有严重皮质类固醇抵抗性疾病的患者,甚至那些对硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤治疗无反应的患者,每周一次肌内或皮下注射甲氨蝶呤25mg是有益的.已被证实,在炎症及瘘管性疾病中应用大剂量的环孢菌素有明显疗效,但因其多毒性而禁止长期使用.Infliximab是一种可抑制肿瘤坏死因子的单克隆抗体,静脉注射可用于治疗其他疗法无效的中度至重度的克罗恩病(特别是形成瘘管的疾病)；但其长期疗效和副作用尚不清楚.其他有潜力的免疫调节治疗包括白介素-1阻滞剂,白介素-12抗体,抗-CD4抗体,粘连分子抑制剂和下调细胞因子.这些众多的实验性治疗方法表明克罗恩病的现行疗法还有不足之处.　　一些伴有肠梗阻或瘘管的患者,至少在短期内可依靠要素饮食或强化营养而使病情得到改善,有些患儿的生长速度可加快.由此可见,这些措施可作为手术前或辅助疗法,甚至作为主要疗法也有价值.　　如有反复发生的肠梗阻或难治性瘘管或脓肿存在,则通常需要施行手术.手术切除肉眼所见的受累肠道,可能会无限期地改善症状,但不能治愈疾病.柳氮磺胺吡啶并不能预防手术后的复发,但是应用美沙拉敏(至少2.0g/d)可能有效.用内镜检查吻合口处的病损来定义复发率：术后1年复发率超过70%,术后3年复发率超过85%；用临床症状来定义复发率：术后3年复发率约25%~30%,术后5年复发率约40%~50%.近50%的病例最终需要施行进一步的手术.然而,术后早期应用美沙拉敏,甲硝唑或若有可能应用6-巯基嘌呤预防性治疗似能降低复发率.而且,当患者因特殊的并发症或内科治疗失败而行手术治疗后,大多数能体验到生活质量的提高.

陆杰

在开始免疫治疗PD-1使用之前，这些事你必须了解

2018年「免疫治疗」正式进入中国，如今免疫检查点抑制剂的适应症还在不断扩大，适用的范围也越来越广，加之最近议论火热的“进医保”问题，免疫治疗似乎并不是触不可及。但是，在大家信心满满的时候，邱医生还是忍不住想给大家泼一盆冷水，今天给大家介绍的主题是「免疫相关不良事件」，希望大家不要被眼前暂时的火热景象冲昏了头脑，免疫治疗空前喜人的疗效背后，还有一些无法预知的风险。冷静下来思考，看看免疫治疗到底适不适合自己。免疫治疗带来的一系列副作用有个统一名称，叫“免疫相关不良事件”（immune-relatedadverseevents，缩写为irAE）。在PD-1/PD-L1抑制剂使用的过程中，大约有2/3的患者会出现免疫治疗相关不良事件，大约有1/7的患者会发生至少一种≥3级的不良事件。老百姓应该知道的是，如果将目前较为常用的几种药物治疗方式的相关的毒性来排个序，那是：化疗＞免疫治疗＞靶向治疗。免疫相关不良事件（irAE）涉及到的器官也特别多，常见不良反应部位包括皮肤、胃肠道、肺部、肝脏、内分泌系统等，少见不良反应可见于神经、血液、心血管系统、肾脏、眼、骨骼肌肉毒性等。免疫相关不良事件种类繁多且往往十分复杂，难以处理，这边先罗列了常见的部分免疫相关不良事件，按照发生部位加以区分：皮肤：皮疹、瘙痒症、银屑病、白癜风、DRESS、史蒂文斯-约翰逊...内分泌系统：甲状腺功能减退/亢进、肾上腺皮质功能不全、糖尿病...肝脏：肝炎...胃肠系统：结肠炎、回肠炎、胰腺炎、胃炎...呼吸系统：肺炎、胸膜炎、结节样肉芽肿...眼睛：葡萄膜炎、结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、视网膜炎、眼眶炎、眼睑炎...心血管系统：心肌炎、心包炎、血管炎、心律失常、心室功能受损...神经系统：格林-巴利综合征、横贯性脊髓炎、无菌性脑膜炎、免疫性脑炎、重症肌无力...肌肉关节系统：关节炎、皮肌炎...肾脏：肾炎...血液系统：溶血性贫血、血小板下降、中性粒细胞减少、获得性血友病、再生障碍性贫血...不同部位的免疫相关不良事件按照严重程度不同，分为四级，分别采用不同的治疗方式，基本处理原则如下：不良事件等级处理建议1级不良事件对症处理，不推荐使用糖皮质激素，可以继续使用免疫治疗；2级不良事件局部应用糖皮质激素或全身应用糖皮质激素（0.5-1mg/kg/d），可以继续使用免疫治疗；3级不良事件静脉使用1-2mg/kg/d强的松，连续使用三天后，症状缓解，强的松剂量减半，如果症状没有缓解的患者，可考虑联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗，此时应暂停免疫治疗，后期是否继续使用免疫治疗，要谨慎；4级不良事件静脉使用强的松1-2mg/kg/d联合使用免疫抑制剂治疗如英夫利昔单抗、麦考酚酸酯以及静脉用免疫球蛋白等进行治疗，若症状缓解，逐渐减量至1mg/kg/d维持，后逐步减量，6周左右减量至停药，后期永久停用免疫治疗。可以看到，免疫相关不良事件的种类繁多，且目前相关的发生机制还不完全清楚，对症处理也不是一件轻松的事。因此，如果在治疗之前尽可能全面的了解相关不良反应，可以帮助患者最大限度的规避风险。下面就详细的跟各位介绍一下几个常见不良反应吧皮肤毒性在使用PD-1/PD-L1抑制剂过程中，皮肤毒性是最早出现，也是最常见的免疫相关副作用，大约30%的患者都会遇到，但绝大多数都比较轻微。相关数据表明，皮肤毒性的中位发生时间4个月，统计到的最快出现皮肤毒性反应的时间是2周，最迟的是在38个月，而有的患者在停用了PD-1/PD-L1抑制剂之后，也出现了皮肤毒性。不过，邱医生要提醒大家的是，不管什么程度的皮肤毒性，一旦出现，应该第一时间告知医生。皮肤毒性常见的表现形式有：皮肤瘙痒、皮疹、白癜风、湿疹、苔癣样皮肤损害、脂溢性角化症、毛囊炎、新出现的皮肤痣等，其中，斑丘疹和瘙痒较多；还有一些较为特殊的，比如中国自主创新的PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）就有一项皮肤不良反应叫做「反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）」。对此，中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任张力教授在接受采访时说到首先，反应性毛细血管增生症，实际上就是身上长‘红痣’，很多的免疫检查点抑制剂的治疗都会出现不同程度的皮肤不良反应，RCCEP只是其中之一，现在很多人妖魔化它，实际上，对于患者，最主要的问题就是可能影响美观，但在用药一段时间后，开始自发性逐渐皱缩，可自行脱落，并不留下明显瘢痕，没有转化为皮肤癌的风险，也不会对治疗效果产生影响。其次，在鼻咽癌临床研究中发现，卡瑞利珠单抗同化疗联合用药时，该副反应的发生率不到20%，是积极可控的。这是一种自限性反应，随着治疗时间延长会慢慢消失，不会影响病人的生活质量。对于皮肤毒性的处理建议是：皮肤毒性不良反应分级处理原则1级可不进行治疗或局部外用糖皮质激素、口服止痒剂2级可在改善后恢复免疫治疗，但若连续治疗12周后病情仍无改善，则应停止免疫治疗3级应暂停PD-1抑制剂，并请皮肤科会诊行皮肤病学评估，治疗上口服泼尼松（1mg·kg-1·d-1），必要时静脉给药治疗，直到毒性严重程度≤1级。如果48h内恶化，考虑加用免疫抑制剂（如英夫利昔单抗，环磷酰胺，霉酚酸酯）胃肠道毒性在抗CTLA-4治疗相关的不良反应中，胃肠道irAEs是最常见和最严重的，常导致治疗中断。在PD-1/PD-L1抑制剂使用的过程中，约20%的患者会出现胃肠道毒性，最常见的表现是腹泻，但需要警惕结肠炎等并发症，在治疗疗程结束后的一段时间内也需要密切观察。对于胃肠道毒性反应的处理建议是：胃肠道毒性不良反应分级处理原则轻度G1（每天排便次数高于基础水平，但是少于4次/日且无结肠炎的症状）考虑停止免疫治疗；洛哌丁胺或地芬诺酯/阿托品；水化；密切监测中度G2（每天排便次数高于基础水平，4-6次/日，存在结肠炎症状，不影响日常生活活动）停止免疫治疗；泼尼松/甲基泼尼松龙（1mg/kg/天）；如果在2-3天内没有缓解，则增加剂量至2mg/kg/天，考虑加用英夫利昔单抗重度G3-4（每天排便次数高于基础水平，超过6次/日，存在结肠炎症状，干扰日常生活活动，血流动力学不稳定，需要住院治疗，伴有其它严重的并发症，例如：缺血性肠病、穿孔、中毒性巨结肠）G3：终止使用抗CTLA-4;在毒性解决后考虑重新开始使用抗PD-1/PD-L1。G4：永久终止使用造成毒性的免疫治疗药物；考虑住院行支持治疗；静脉使用甲基泼尼松龙（2mg/kg/天）；如果2天内没有缓解，继续使用类固醇，考虑加用英夫利昔单抗，如果英夫利昔单抗，如果英夫利昔单抗难治，考虑给予维多珠单抗免疫相关性肺炎免疫相关性肺炎与药物本身的药理作用相关，总体发生率为2.7%，3-4级严重免疫相关肺炎发生率为0.8%。相关研究表明，单独用PD-1药物治疗的时候，免疫相关性肺炎发生率不高，但随着更复杂的治疗，尤其是各种组合疗法使用，肺炎发生率在逐步增加。临床表现主要是干咳和呼吸困难。此类肺炎进展十分迅速，一旦出现低氧血症，将很快导致呼吸衰竭。并且，有一些特殊患者群体相对于普通患者而言更容易发生免疫相关性肺炎，他们分别是：1.肺癌患者；2.有哮喘、慢阻肺基础疾病及既往接受过胸部放疗的患者；3.CTLA-4和PD-1/PD-L1联合治疗者。对于此类患者，在使用免疫抑制剂的时候需要格外注意。对于免疫相关性肺炎的处理建议是：免疫相关性肺炎不良反应分级处理原则轻度采取对症药物治疗，如口服强的松1-2mg·kg-1·d-1或甲泼尼龙0.5-1mg·kg-1·d-1。中度首先停用PD-1受体抑制剂，严重的永久终止免疫治疗，并行支气管镜检查，请呼吸科医生会诊，以除外肺部感染和恶性肿瘤肺转移可能。重度首先停用PD-1受体抑制剂，持续应用大剂量的皮质激素，如甲泼尼龙2-4mg·kg-1·d-1，必要时还需联合应用免疫抑制剂，如霉酚酸酯、环磷酰胺、英夫利昔单抗。内分泌系统毒性PD-1/PD-L1抑制剂均可导致内分泌系统毒性，可表现为甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、原发性肾上腺功能减退、高血糖等；其中最常出现的为甲状腺功能异常，甲状腺功能紊乱一般早期就可发现，患者并无明显症状或仅有轻微症状，且甲减比甲亢多，甲亢多为一过性可转化为甲减。免疫治疗联合用药时，发生率可达20%。对于甲状腺功能障碍的处理建议是：甲状腺功能障碍不良反应分级处理原则1级甲状腺功能障碍在应用PD-1抗体期间应监测游离三碘甲腺原氨酸（fT3）和游离甲状腺（fT4）。2级甲状腺功能障碍可应用L-甲状腺素替代治疗。有症状的2级甲亢应优先使用甲巯咪唑治疗，必要时应用β受体阻滞剂。3级甲状腺功能障碍可给予泼尼松龙1-2mg·kg-1。4级甲状腺功能障碍紧急停止PD-1抗体治疗并给予泼尼松龙1-2mg·kg-1。肝脏毒性免疫检查点抑制剂相关性肝炎较少见，总发生率为5%～10%，3级以上的发生率为1%～2%。当联合治疗时3～4级发生率显著增加达59%。其临床表现多种多样，患者一般无症状，常表现为转氨酶升高，可伴/不伴胆红素轻度升高。此外，还可表现为乏力、肌痛、头痛、腹痛、恶心、呕吐、精神错乱和/或黄疸。对于肝脏毒性的处理建议是：肝脏毒性不良反应分级处理原则1级（无症状，ALT或AST≤2.5×ULN，总胆红素≤1.5×ULN）行肝功能监测（LFT）直至恢复正常；如持续无症状，可继续应用抗PD1治疗2级（2.5×ULN5×ULN，总胆红素>3×ULN）放射学评估是否由肿瘤进展引起；停用抗PD-1治疗；给予甲强龙2-4mg·kg-1·d-1静脉点滴或等量激素治疗；如在3日内无好转，需额外给与免疫抑制剂，如霉酚酸酯500-1000mg口服或抗胸腺细胞球蛋白；每日监测LFT。常见的一些不良反应发生时，只要处理及时、得当，患者都会很快好转，但如果不及时对症治疗，可能会引发治疗中断甚至危及生命。所以，免疫抑制剂在使用的过程中，对于患者和医生都是一次考验。患者需要做的就是在治疗前尽可能详尽的告知医生相关病史，在治疗过程中细心观察自身状态变化，如有不适，需要立即咨询相关医护人员。对于发生严重不良反应的患者，可能会致命，对于这部分后续的治疗，是否建议继续使用免疫治疗呢？目前没有这方面的大型临床试验，所以没有特别强有力的循证医学证据，但是结合前期的一些临床数据以及个人的使用经验来说：使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者，当时的疗效评价为稳定的患者，免疫相关不良反应控制后可以继续使用PD-1/PD-L1，后期患者可能会持续从免疫治疗中获益。但是，对于使用PD-1/PD-L1因严重不良反应而停药的患者，当时的疗效评价为明显获益的患者，不建议使用PD-1/PD-L1，后期获益的可能性不大。irAE的发生仍需临床医师的不断摸索，以制定最合适的PD-1/PD-L1使用方案及筛出获益人群，把药物的优势发挥至极点。重要提醒：对于首次使用PD-1/PD-L1发生严重不良反应患者，经过治疗后好转，继续使用PD-1/PD-L1再次出现免疫相关性不良反应，需要永久停药。最后有一些小小建议：免疫相关不良事件（irAE）种类繁多，虽然目前没有十分准确的预测因素，但也不是无迹可寻。比如：不同种类的免疫抑制剂，毒性是不大一样的，免疫治疗的不良反应也不同，比如抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗和抗CTLA-4单抗；同一种免疫抑制剂在不同瘤种中的表现是不同的，包括疗效和不良反应发生情况；免疫联合应用的情况下，疗效不一定高，但不良反应的发生几率更高......所以，在治疗之前尽可能全面的了解免疫相关不良事件，识别免疫相关风险，对于大家至关重要。最后，附送大家免疫治疗相关问题合辑，感兴趣的朋友可以戳详情“第一个吃螃蟹的人”（免疫治疗）的患者，现状如何？免疫治疗or化疗，如何选？如何把免疫治疗PD1/PDL1疗效发挥到最大？免疫治疗是否有效----MSI说了算！王炸组合---靶向+免疫联合抗肿瘤2019CSCO｜免疫治疗最新进展抗生素---免疫治疗的致命毒药！打破传统|免疫治疗初显奇效，食管癌「无药可用」已成过去式重磅|针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、卵巢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邱立新

注射用唑来膦酸

注射用唑来膦酸，适应症为与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害。用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。药品名称注射用唑来膦酸药品类型处方药、医保工伤用药用途分类抗肿瘤辅助用药成份活性成份：唑来膦酸。化学名称：1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1，1-二磷酸-水化物。化学结构式：分子式：C5H10N2O7P2·H2O分子量：290.11本品所含辅料为甘露醇、枸橼酸钠和注射用水。性状本品为白色或类白色疏松块状物。适应症与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害。用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。规格4mg。用法用量本品不得与含钙或者其它二价阳离子的输注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使用，应使用与其它药品分开的输液管进行单次静脉输注。成人和老年人推荐剂量为4mg。用100ml0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液稀释，进行不少于15分钟静脉输注（见【注意事项】）。对于HCM患者(白蛋白修正的血清钙≥3.0mmol/l或12mg/dl)，应接受单次输注。白蛋白修正的血清钙(mg/dL)=患者血钙(mg/dL)+0.8×[中位血清白蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7-10天，同时治疗前应监测血肌酐水平。给药前必须测试患者的水化状态，应根据患者的临床状态进行给药。对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3-4周给予本品。此外，患者应每天口服500mg钙和400IU维生素D。肾功能不全HCM对于合并有严重肾功能损害的HCM患者，需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中，血清肌酐]400umol/l或]4.5mg/dl的患者未予入组。血清肌酐[400umol/l或[4.5mg/dl的HCM患者无需调整用药剂量。已发生骨转移的病人对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤病人，在开始使用本品治疗时，需检测病人的血清肌酐浓度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用泽泰药物进行治疗之前，若患者已经出现了严重肾功能不全症状（其CrCl＜30ml/min），此时，建议按照以下剂量给予泽泰药物（见【注意事项】）：CrCl＞60ml/min:4.0mg;CrCl50-60ml/min:3.5mg;CrCl40-49ml/min:3.3mg;CrCl30-39ml/min:3.0mg。此剂量是根据假设AUS目标值为0.66(mgxhr/l)(CrCl=75ml/min)而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法，其目的是希望患有肾功能不全的病人能够达到与肌酐清除率为75ml/min病人一样的AUC值。从开始用药治疗之后，在每次给予本品之前，均要对病人的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现病人的肾功能出现恶化的情况，则需要停止用药。在临床试验中，对于肾功能恶化的定义是这样的：血清肌酐浓度从基线正常值（＜1.4mg/dl）升至≥0.5mg/dl的病人；以及血清肌酐浓度从基线异常值（＞1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。临床研究中，只有当肌酐水平恢复到基线值的10%范围内时才继续本品的治疗（见【注意事项】）。重新使用泽泰的药物剂量应当是以前治疗中断时使用的药物剂量。肝功能不全者由于关于严重肝功能不全患者的临床研究数据有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。儿童用药尚未建立本品对儿童和青少年的安全性和有效性。使用说明唑来膦酸4mg粉剂和所需溶剂制备成的输注用溶液仅限于静脉给药。首先用安瓿瓶中的5ml无菌注射用水将冻干粉溶解，抽取前溶解必须完全。形成的溶液应进一步用100ml的无钙输注溶液(0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液)稀释。如果先前保存于冰箱内，那么，使用前应使溶液恢复到室温。配制好的溶液的有效期:室温下，配制好的溶液的物理和化学性质在24小时内稳定。冻干粉经无菌溶解和稀释后，应立即使用。从溶解、稀释、在2-8°C冰箱内存储至最后使用的全过程不应超过24小时。不良反应本品的不良反应与其它双膦酸盐报告的不良反应相似,约在1/3患者中出现。最常出现的不良反应是流感样症状(约9%),包括骨痛(9.1%)、发热(7.2%)、疲乏(4.1%)、寒战(2.8%)以及关节痛和肌痛(约3%)。目前尚没有这些不良反应可逆性的信息。肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低(约20%的患者)。约3%的患者会出现无症状的低钙血症。已经有报道,在静脉输注Zometa.后会出现胃肠道反应,如恶心(5.8%)和呕吐(2.6%)。也会有小于1%的患者在输液部位发生偶然性的局部反应,如发红或肿胀和/或疼痛。在约1.5%的使用Zometa4mg治疗的患者中报告有厌食。观察到少量皮疹或瘙痒病例(低于1%)。与其它双磷酸盐类药物一样,在大约1%的患者中报告有结膜炎的症状。一些报道指出本品可引起肾功能损害(2.3%),然而该患者群体的其它危险因素也有损害肾功能的可能。在安慰剂对照组的临床试验中,唑来膦酸组5.2%患者出现严重贫血(Hb[8.0g/dl),安慰剂组为4.2%。在临床研究中出现了下列不良反应,主要是在长期给予唑来膦酸后发生的。根据发生频率列出不良反应。最常见的在先。采用下列发生率评估:很常见:≥10%,常见:≥1%-[10%,少见:≥0.1%-[1%;偶发:≥0.01%-[0.1%;罕见:[0.001%(包括个例)。血液和淋巴系统常见:贫血少见:血小板减少,白细胞减少症罕见:全血细胞减少神经系统常见:头痛、感觉错乱少见:头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤精神障碍常见:睡眠失调少见:焦虑罕见:精神混乱眼部常见:结膜炎少见:视觉模糊罕见:葡萄膜炎,巩膜外层炎胃肠道常见:恶心、呕吐、食欲减退、便秘少见:腹泻、腹痛、消化不良、胃炎、口干呼吸、胸部和纵隔少见:呼吸困难、咳嗽皮肤和皮下组织常见:多汗症少见:搔痒症、皮疹(包括红斑状和斑点皮疹)骨骼肌、结缔组织和骨常见:骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵直少见:肌肉痉挛心血管系统常见:高血压不常见:低血压罕见:心动过缓肾和泌尿系统常见:肾功能损害少见:急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿免疫系统少见:过敏反应罕见:血管神经性水肿全身和给药部位常见:发烧、流感样症状(包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红)、外周水肿、乏力少见:注射部位反应(包括疼痛、刺激、红肿、硬化),胸痛、体重增加实验室检查异常很常见:低磷血症常见:血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症少见:低镁血症、低钾血症罕见:高钾血症、高钠血症上市后:本品上市后的使用过程中报告有以下不良反应。由于这些报告来自人数不确定的人群,且属于混杂因子,因此不可能可靠地评价这些事件的发生率或者建立与药物暴露量的因果关系。有很少病例报告:应用双膦酸盐治疗的患者发生骨坏死(主要是颌骨坏死),大多数此类患者伴有包括骨髓炎在内的局部感染症状。这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在,包括癌症疾病本身、合并治疗(如化疗、放射治疗和皮质激素)与并发症(如贫血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病)。尽管原因还不能肯定,治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗。在非常罕见的情况下,报道出现了以下的不良事件:低血压导致晕厥或循环衰竭(主要发生于有潜在风险因素的患者中)、心房颤动、嗜睡、支气管收缩、过敏性反应/休克、荨麻疹、巩膜炎和眼眶炎。非典型转子下和骨干股骨骨折（双磷酸盐类药物不良反应，包括泽泰）。禁忌对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者禁用。孕妇和哺乳期妇女禁用。注意事项使用本品前，必须确保患者有足够的补液量。开始治疗后，必须注意监测标准高钙血症相关代谢参数，如血清钙、磷、镁以及肌酐水平。如果发生低钙血症、低磷血症或低镁血症，可能需要短期补充治疗。未经治疗过的高钙血症患者通常伴有某种程度的肾功能受损，因此应考虑密切监视肾功能。HCM患者出现肾功能恶化的迹象时，应适当考虑对本品的潜在利益是否超过可能面临的风险加以评估。如果为预防骨转移患者发生骨相关事件，医生应考虑到本药疗效需要2-3月开始出现。已经有关于双膦酸盐并发肾功能不全的报告。可引起肾功能恶化的潜在因素包括脱水、治疗前已有肾功能损害、多疗程应用择泰或其它双膦酸盐以及肾毒性药物、或者输注时间短于目前推荐时间。虽然本药4mg静脉输注不少于15分钟能降低这种危险，但是仍然有可能发生肾功能不全。一些长期使用推荐剂量择泰来预防骨相关事件的患者亦有可能发生血清肌酐升高，尽管其发生频率较低。每剂本品使用前均应测定患者的血清肌酐水平。在轻-中度肾功能受损的骨转移患者的治疗初期，推荐使用更低剂量的本药。对于在治疗过程中出现肾功能恶化的患者，仅当肌酐水平恢复到基础值的10%以内才能继续使用本品。考虑到包括本药在内的双膦酸盐对于肾功能的潜在影响，由于缺乏严重肾损害患者（在临床研究中，其定义分别是：HCM患者血清肌酐≥(greaterthanorequalto)400umol/L或≥(greaterthanorequalto)4.5mg/dl，恶性肿瘤与骨转移患者血清肌酐≥(greaterthanorequalto)265umol/L或≥(greaterthanorequalto)3.0mg/dl）的大规模临床安全数据，同时严重肾损害患者（肌酐清除率[30mL/dl）的基础药代动力学数据也很有限，因此对于严重肾损害患者不推荐使用本品。由于严重肝功能不全患者的临床数据有限，因此没有对这些患者特别的建议。对于有心衰危险的患者应避免补液过多。对于同时使用双膦酸盐和氨基苷药物的患者应严密监视血钙浓度，因为这两类药物对血钙的降低将产生叠加作用，可导致长期低血钙。在治疗方案内包含双膦酸盐的恶性肿瘤患者中，已有颌骨坏死的报道。这些患者中多数还接受化疗和激素治疗。大部分病例还进行过口腔治疗，如拔牙。他们中许多人出现了包括骨髓炎在内的局部感染症状。伴有危险因素（例如恶性肿瘤、化疗、激素、口腔卫生情况不佳）的患者使用双膦酸盐之前，应考虑进行预防性牙科治疗。在治疗过程中，这些患者应尽可能避免介入性口腔治疗。对于在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨坏死的患者，口腔科手术可能令病情恶化。对于需要口腔治疗的患者，没有数据提示停止双膦酸盐治疗能否降低颌骨坏死的危险。主治医师应根据每例患者的个体利益/风险评估，得出临床判断并制定治疗计划。用药须知唑来膦酸4mg粉剂和所需溶剂制备成的输注用溶液仅限于静脉给药。首先用安瓿瓶中的5mL无菌注射用水将冻干粉溶解，抽取前溶解必须完全。形成的溶液应进一步用100mL的无钙输注溶液（0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）稀释。如果先前保存于冰箱内，那么，使用前应使溶液恢复到室温。配制好的溶液的有效期：室温下，配制好的溶液的物理和化学性质在24小时内稳定。冻干粉经无菌溶解和稀释后，应立即使用。从溶解、稀释、在2-8°C冰箱内存储至最后使用的全过程不应超过24小时。孕妇及哺乳期妇女用药怀孕在动物生殖研究的大鼠中，观察到致畸作用。兔子实验中没有致畸毒性或胚胎毒性，但观察到母体毒性。由于没有对人类怀孕和哺乳期应用本品的经验，所以，怀孕期不应使用本品，除非对母亲的益处大于对胎儿的风险。哺乳双膦酸盐类化合物不仅很难从消化道中吸收，而且它在牛奶中以双膦酸盐-钙复合物的形式存在，几乎不被人体吸收。由于没有相关经验，哺乳期妇女应慎用本品。儿童用药参见【用法用量】。老年用药参见【用法用量】。药物相互作用临床研究表明,本品与常用的抑制细胞生长药物(如抗癌药、利尿药、抗生素和止痛药等)同时用药时未发现明显的相互作用。没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于双膦酸盐类药物与氨基苷同时使用能够产生降低血钙的叠加作用,从而导致长期低血钙。因而建议使用时需格外小心。本品与其它潜在对肾脏有害的药物一起使用时,应小心谨慎使用。另外,在治疗过程中也应注意低血镁的发生。本品不得与含钙或者其它二价阳离子的输注溶液(例如乳酸林格氏液)配伍使用,应使用与其它药品分开的输液管进行单次静脉输注。药物过量应用本品时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时，可出现明显低钙血症、低磷酸血症和低镁血症，应对患者仔细监测并采取对应措施。如临床上出现给严重的低血钙症状，输注葡萄糖酸钙可逆转。药理毒理唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的双膦酸化合物。它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。双膦酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。作用的分子机理还不清楚。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。临床研究与帕米膦酸的临床研究表明，对于肿瘤引起的高钙血症，唑来膦酸能降低血清钙和尿液中的钙排泄量。唑来膦酸4mg组给药10天后的完全缓解率是88.4%，唑来膦酸8mg组为86.7%，帕米膦酸组为69.7%。唑来膦酸两个剂量组的疗效没有显著差异，但是，唑来膦酸组和帕米膦酸钠组之间有显著性的统计学差异。唑来膦酸8mg组中低血钙症的发生频率较高。单剂使用本品，有一半的病例在给药后4天内升高的血钙浓度降低至正常值范围之内。唑来膦酸组的高钙血症复发的中位时间是30-40天，而帕米膦酸组为20-22天。血钙重又升高的患者（]2.9mmol/L）再次治疗的缓解率(完全缓解率)为52%，只对8mg本品剂量组进行了该项指标的研究。由于没有数据可与4mg剂量组进行比较，所以8mg剂量的缓解率是否更好尚不清楚。药代动力学分布在初始24小时内，给药量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低（大约为22%），而且不依赖于唑来膦酸的浓度。将注射时间从5分钟增加到15分钟，在注射结束时，唑来膦酸浓度降低了30%，但对AUC没有影响。与其它双膦酸化合物相比，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。代谢唑来膦酸在体外不抑制人P450酶，不发生代谢。通过肾脏排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期（t1/2γ）至少为167小时。全身的清除率是5.6±2.5升/小时，不依赖于剂量，也不受性别、年龄、人种和体重的影响。消除静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除：以0.23小时（t1/2β）的半衰期从全身循环中快速二相消除；1.75小时（t1/2α），然后是一个长期消除阶段。特殊临床状态下的药代动力学高钙血症患者：没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。肝功能不全患者：没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药物动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人P450酶且不被代谢。动物实验研究发现，粪便中含有小于给药量3%的残留物。这表明肝脏在唑来膦酸的药代动力学中不起作用。肾功能不全患者：严重肾功能不全患者的药代动力学数据非常有限。贮藏30℃以下保存。包装内装1瓶无菌冻干粉针和1瓶5ml溶剂，玻璃瓶。有效期36个月执行标准进口药品注册标准：JX20020059

庞红波

复发性多软骨炎诊治指南（草案）

【概述】复发性多软骨炎(relapsingpolychondritis，RP)是一种较少见的炎性破坏性疾病，其特点是软骨组织复发性退化性炎症，表现为耳、鼻、喉、气管、眼、关节、心脏瓣膜等器官及血管等结缔组织受累。复发性多软骨炎的病因及发病机制目前仍不清楚。软骨基质受外伤、炎症、过敏等因素的影响暴露出抗原性，导致机体对软骨局部或有共同基质成分的组织（如巩膜、葡萄膜、玻璃体、视神经内膜及神经束膜、主动脉中层和内层的结缔组织、心瓣膜、心肌肌纤维膜、气管粘膜下基底膜、关节滑膜和肾小球及肾小管基底膜等）的免疫反应。复发性多软骨炎可与类风湿关节炎、系统性血管炎、系统性红斑狼疮以及其他结缔组织病并发。各年龄阶段均可发病，好发年龄为30~60岁，发病无性别倾向。病初常为急性炎症，经数周至数月好转，以后呈慢性反复发作。晚期因起支撑作用的软骨组织遭破坏，出现松软耳、鞍鼻以及嗅觉、视觉、听觉和前庭功能障碍。成都军区总医院中医科杨敏【临床表现】复发性多软骨炎可隐匿起病，也可骤发或病情突然加重。活动期可有发热、局部疼痛、疲乏无力、体重减轻和食欲不振等。常见临床表现如下：1、耳软骨炎耳廓软骨炎是最常见的临床表现。病变多局限于耳廓软骨部分，包括耳轮、耳屏，有时可侵犯外耳道，常对称性受累，但耳垂不受累。初期仅表现为耳廓红、肿、热、痛、有红斑结节，常在5~10天内自行消退，可反复发作，久之耳廓塌陷畸形，局部色素沉着。耳廓软骨炎可导致耳松软、变形、弹力减弱，出现结节，外耳道萎缩。外耳道狭窄、中耳炎症、咽鼓管阻塞可致传导性耳聋。后期可累及内耳，表现为听觉或前庭功能损伤。病变累及迷路可导致旋转性头晕、眼球震颤、共济失调、恶心及呕吐等。2、鼻软骨炎约3/4的患者有鼻软骨炎。在急性期表现为局部红肿，压痛，常突然发病，颇似蜂窝组织炎，数天后可缓解。反复发作可引起鼻软骨局限性塌陷，发展为鞍鼻畸形，甚者在发病1-2天内鼻梁可突然下陷。患者常有鼻塞、流涕、鼻衄、鼻粘膜糜烂及鼻硬结等。3、眼部病变眼部受累可单侧或者双侧，表现为突眼、巩膜外层炎、角膜炎或葡萄膜炎。巩膜炎反复发作可导致角膜外周变薄，甚至造成眼球穿孔。此外还可有球结膜水肿、结膜炎、角膜结膜炎、眼干燥、白内障、虹膜睫状体炎、眼外直肌麻痹等表现。视网膜病变如视网膜微小动脉瘤、出血、渗出，静脉闭塞、动脉栓塞也常有发生。视网膜血管炎或视神经炎可导致失明。随着病情的反复发作，患者常可同时有几种眼疾。4、关节损害复发性多软骨炎的关节损害特点是外周关节非侵蚀性非畸形性多关节炎。大小关节均可受累，呈非对称性分布，多为间歇性发作，慢性持续性者较少。肋软骨和胸锁关节以及骶髂关节也可受累。此外尚可发生短暂的腱鞘炎、肌腱炎，表现为疼痛和触痛甚至红肿。关节液多为非炎症性改变。当复发性多软骨炎合并类风湿关节炎时，则可出现对称性侵蚀性畸形性关节炎。5、呼吸系统病变约半数患者累及喉、气管及支气管软骨。表现为声音嘶哑，刺激性咳嗽，呼吸困难和吸气性喘鸣。喉和气管炎症早期可有甲状软骨、环状软骨及气管软骨压痛。喉和会厌软骨炎症可导致上呼吸道塌陷，造成窒息，需急症行气管切开术。在疾病的晚期支气管也可发生类似病变，炎症、水肿及瘢痕形成可导致严重的局灶性或弥漫性的气道狭窄，气管切开术不能有效地纠正呼吸困难。由于呼吸道分泌物不能咳出，继发肺部感染，可导致患者死亡。6、心血管病变约30%的患者可累及心血管系统，表现为心肌炎、心内膜炎、或心脏传导阻滞，主动脉瓣关闭不全，大、中、小血管炎。主动脉瓣关闭不全是常见而严重的心血管并发症，通常是由于主动脉炎症和主动脉瓣环和主动脉进行性扩张所致，而非主动脉瓣膜病变。在主动脉瓣听诊区可闻及程度不同的舒张期杂音。其他的表现包括升主动脉、降主动脉动脉瘤，及其他大血管动脉瘤破裂引起猝死。此外，还可因血管炎而导致血栓形成，可累及降主及腹主动脉、锁骨下、脑内、肝、肠系膜及周围动脉。本病可伴发结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿及大动脉炎等。7、血液系统异常半数患者出现贫血、血小板减少。活动期的患者多有轻度正细胞正色素性贫血，白细胞增高。有些患者脾脏肿大，还可并发骨髓异常增生综合征（MDS），表现为难治性贫血，及红细胞、粒细胞、巨核细胞三系统增生异常。少数发生溶血性贫血，可有黄疸、网织红细胞增加等表现。8、皮肤损害25%患者有皮肤受损。皮损无特征性，形态多样，可表现为结节性红斑、紫癜、网状青斑、结节、皮肤角化、溢脓、色素沉着等。活检常呈白细胞破碎性血管炎的组织学改变。此外也可发生指(趾)甲生长迟缓、脱发及脂膜炎，口腔及生殖器粘膜溃疡。有些病例和白塞病重叠存在。9、神经系统病变少数患者可有中枢神经系统受损伤和周围神经受损的症状，如头痛，外展神经、面神经麻痹、癫痫、器质性脑病和痴呆，也可发生多发性单神经炎。10、肾脏病变肾脏受累的表现有显微镜下血尿、蛋白尿或管型尿，反复发作可导致严重肾炎和肾功能不全。肾动脉受累可发生高血压。肾脏活检有肾小球性肾炎的组织学证据。尿常规检测异常可能同其肾损有关，但也可因合并系统性血管炎引起。【实验室检查】1、血常规及血沉：大多数急性活动期患者有轻度正色素性贫血，白细胞中度增高及血沉增速。2、尿常规：少数患者有蛋白尿、血尿或管型尿。有时可出现类似于肾盂肾炎的改变。急性活动期尿中酸性粘多糖排泄增加，对诊断有参考价值。3、血清学检查：约20%~25%的患者抗核抗体及类风湿因子阳性。少数患者梅毒血清学反应假阳性，或狼疮细胞阳性。总补体、C3、C4多正常，偶有升高。IgA、IgG在急性期可暂时性增高。间接免疫荧光法抗软骨细胞抗体阳性及抗Ⅱ型胶原抗体阳性有助于复发性多软骨炎的诊断。4、肾功能异常及脑脊液细胞增多提示相关的血管炎。5、Ｘ线检查：常有耳软骨钙化，喉断层摄影可见有气管狭窄。胸片显示肺不张、肺炎和程度不等的纤维化。气管支气管断层摄影可见气管、支气管普遍性狭窄。X线检查可见心脏扩大，并以左心扩大为主。有时也能显示主动脉弓进行性扩大，升主动脉和降主动脉、鼻、气管和喉有钙化。关节X线检查示关节旁的骨密度降低，可有关节间隙狭窄，但无侵蚀性破坏。少数患者有脊柱后凸，腰椎和椎间盘有侵蚀及融合，骶髂关节狭窄及侵蚀，必要时行CT扫描检查。6、纤维支气管镜检查及肺功能测定：纤维支气管镜检查可发现气管、支气管普遍狭窄，软骨环消失，粘膜增厚、充血水肿及坏死，内有肉芽肿样改变或粘膜苍白萎缩。由于气道狭窄或塌陷等改变，肺功能测定显示阻塞性通气障碍。【诊断要点】根据典型的临床表现和实验室检查如有复发性多软骨炎的可能，可按1976年McAdam的标准诊断：①双耳软骨炎；②非侵蚀性多关节炎；③鼻软骨炎；④眼炎，包括结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎及葡萄膜炎等；⑤喉和(或)气管软骨炎；⑥耳蜗和(或)前庭受损，表现为听力丧失，耳鸣和眩晕。具有上述标准3条或3条以上，并由病理活检证实可以确诊；如临床表现明显，并非每例患者均需作软骨活检，而可以临床诊断。当病变累及下列耳、鼻、喉、眼、气管软骨时，应与临床表现相类似的其他疾病相鉴别：1、耳廓病变及外耳炎：应与局部外伤、冻疮、丹毒、慢性感染、系统性红斑狼疮、痛风、霉菌性疾病、梅毒、麻风病鉴别。系统性血管炎或其他结缔组织病也可引起耳软骨炎，但双侧耳软骨炎者不多见。2、鼻软骨炎：需要与韦格纳肉芽肿、淋巴样肉芽肿、致死性中线肉芽肿、先天性梅毒、麻风、淋巴瘤、结核等引起的肉芽肿以及癌肿和淋巴肉瘤相鉴别。反复多次活检、病原菌的培养及血清学检查可有助鉴别。 3、眼炎：应注意与韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎、Cogan综合征、白塞病、原发性或继发性干燥综合征、血清阴性脊柱关节病等累及眼的全身性疾病相鉴别。根据这些疾病的全身表现和实验室检查特征不难与之区别。4、气管支气管狭窄变形：应与感染性疾病、结节病、非感染性肉芽肿病、肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、淀粉样变性等疾病鉴别，一般上述疾病经活组织检查明确诊断。复发性多软骨炎患者同时还有耳、鼻等软骨病变，可资与之鉴别。5、主动脉炎和主动脉病变：应与梅毒、马凡综合征、Ehlers-Danlos综合征、特发性纵隔囊肿坏死、血清阴性脊柱关节病并发的主动脉病变相鉴别。6、肋软骨炎：需与良性胸廓综合征（如特发性、外伤性肋软骨炎、Tietze综合征、肋胸软骨炎、剑突软骨综合征等）鉴别。上述这些疾病均无系统性临床表现，可与本病鉴别。【治疗方案及原则】1、一般治疗急性发作期应卧床休息，视病情给予流质或半流质饮食，以免引起会厌和喉部疼痛。注意保持呼吸道通畅，预防窒息。烦躁不安者可适当用镇静剂，以保持充足的睡眠。2、药物治疗⑴非甾类抗炎药：参照类风湿关节炎用药。⑵糖皮质激素：可抑制病变的急性发作，减少复发的频率及严重程度，用于病情较重者，开始剂量为0.5~1mg/kg/d，分次或晨起一次口服。对有喉、气管及支气管、眼、内耳等累及的急性重症患者，糖皮质激素的剂量可酌情增加，甚至行甲基泼尼松龙冲击治疗。临床症状好转后，可逐渐减量，以最小维持剂量维持1-2年，或更长时间。⑶免疫抑制剂：可选用环磷酰胺、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制剂口服（详见类风湿关节炎及其他有关章节）。在使用免疫抑制剂时，应定期查血尿常规、肝肾功能以防止不良反应发生。⑷氨苯砜：氨苯砜在人体内可抑制补体的激活和淋巴细胞转化，也能抑制溶菌酶参予的软骨退行性变。剂量范围25-200mg/d，平均剂量为75mg/d，开始从小剂量试用，以后逐渐加量。因有蓄积作用，服药6日需停药1日，持续约6个月。氨苯砜主要副作用为恶心、嗜睡、溶血性贫血、药物性肝炎、及白细胞下降等。3、对症治疗(1)眼部症状局部用泼尼松眼膏，或用氢化考的松眼药点眼。注意预防继发感染。当出现继发性白内障或青光眼时，给予相应治疗。(2)对气管软骨塌陷引起重度呼吸困难的患者，应立即行气管切开术，必要时用人工呼吸机辅助通气，以取得进一步药物治疗的机会。对于软骨炎所至的局限性气管狭窄可行外科手术切除。积极预防和治疗肺部炎症，一旦发生肺部感染，应使用有效的抗生素。(3)复发性多软骨炎患者因心瓣膜病变引起难治性心功能不全时,应使用强心剂和减轻心脏负荷的药物。若有条件可行瓣膜修补术或瓣膜成形术，以及主动脉瘤切除术。【预后】患者5年死亡率接近1/3，通常死于喉和气管软骨支持结构塌陷，或心血管病变（大动脉瘤、心脏瓣膜功能不全）或系统性血管炎。为降低死亡率，改善预后，应早期诊断和及时治疗。

杨敏

免疫治疗有些不良反应虽然罕见，但一旦出现也会引起严重后果

最近门诊接诊一个肺鳞癌病人，这个病人因病灶靠近肺门，无法手术切除。幸运的是，病人基因检测PD-L1表达＞60%，于是采用化疗联合PD1免疫检查点抑制剂，使用两周期后，效果非常显著，肺部病灶明显缩小。然而，患者在第三周期治疗后，出现畏光、流泪、视物模糊等症状，经眼科会诊，考虑角膜炎、角膜溃疡，不得不停用后续的免疫治疗药物，单用化疗。以前一直都强调免疫相关性肺炎、免疫相关性肝炎、免疫性心肌炎、内分泌毒性、皮肤毛细血管增生症等等，较少关注眼部毒性。早在《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2019.1版》中就专门提到了免疫治疗相关眼毒性。指南指出，最常见的眼毒性包括葡萄膜炎和巩膜外层炎。由于PD-1单抗药物通过上调T细胞的功能而消灭肿瘤细胞，免疫增强同时也会增加自身免疫疾病的发生。葡萄膜富含色素细胞和血管，因此是眼部极易发生自身免疫性疾病的组织。葡萄膜炎一般发生于用药后12周内，治疗及时可在6～8周内缓解。葡萄膜炎可分为前部葡萄膜炎、中间部葡萄膜炎和后部葡萄膜炎以及全葡萄膜炎。按照NCCN指南，对于轻度葡萄膜炎，可以继续使用免疫药物，使用人工眼泪，并请眼科会诊。出现前葡萄膜炎，需要停止免疫治疗，在眼科医生指导下治疗，包括泼尼松/甲基泼尼松龙的眼部用药和全身用药。对于后葡萄膜炎及全葡萄膜炎需要永久停用免疫治疗，并在眼科医生指导下进行激素治疗。对于巩膜炎的处理，与之雷同。除了常见的葡萄膜炎和巩膜炎之外，还有一些少见的眼毒性，比如干眼症、角膜炎、Grave's眼病样改变等。发生眼部不良事件的患者可能会出现以下任何症状：视力模糊/扭曲、盲点、色觉改变、畏光、压痛/疼痛、眼睑肿胀、眼球突出。角膜炎发生机理尚不十分明确，可能是免疫治疗药物影响了角膜上皮创伤愈合的能力，导致角膜上皮持续缺损而致。病人可表现为畏光、流泪、眼红、视力下降。检查发现眼部充血、角膜上皮缺损、角膜浑浊，甚至出现溃疡。治疗上同样建议短期全身使用激素，局部抗生素滴眼液预防继发感染。可以使用促进角膜修复的药物，比如玻璃酸钠滴眼液、牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液等，对于角膜溃疡的患者，则要考虑中止免疫治疗。停止使用免疫治疗后，眼部病变多能逐渐好转。免疫治疗在临床日渐广泛，由于其可能引起眼毒副作用，建议开始治疗前最好能够接受常规的眼部检查，包括视力、眼压、裂隙灯和眼底检查、眼底照相、视野和OCT检查。

胡洋

IBD的肠外表现

2015年11月，欧洲克罗恩病和结肠炎组织（EuropeanCrohn’sandColitisOrganisation，ECCO）发布了欧洲首个IBD的肠外表现的循证共识，对IBD相关的关节炎、骨代谢异常、肝脏疾病、呼吸循环系统疾病及神经系统疾病等流行病学及诊治进行了详细阐述。①关节炎：IBD相关的关节病属于脊柱关节炎（spondyloarthritis，SpA）其发病率受IBD类型及性别影响。MRI有助于筛查骶髂关节炎早期病变，然而仅20%～50%的IBD患者可有骶髂关节炎典型的影像学表现，其中1%～10%的患者可表现为进展性强直性脊柱炎。其治疗强调与免疫风湿科进行学科间合作，推荐加强物理疗法及短期应用非甾体类消炎药（NSAIDs）。对NSAIDs不耐受或激素抵抗患者，推荐早期应用抗肿瘤坏死因子（TNF）药物。②骨代谢疾病：多数IBD患者可有腰椎骨密度减低，且趋于年轻化。因此，无论是否应用糖皮质激素，对于T值＜1.5的患者均推荐补充钙及维生素D。③五官疾病：前葡萄膜炎及巩膜外层炎是最常见的IBD相关的眼部表现。前葡萄膜炎多为自限性，NSAIDs或局部糖皮质激素有助于缓解症状。对于巩膜炎或前葡萄膜炎，除应用糖皮质激素、免疫抑制剂或抗TNF药物外，建议在眼科医师指导下完善诊疗。此外，共识对于IBD相关的口腔、耳、鼻疾病亦进行简要说明。④皮肤病：对于不典型的结节性红斑及坏疽性脓皮病可行皮肤活检，推荐应用系统性糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂，对于坏疽性脓皮病可应用神经钙蛋白抑制剂；斯威特综合征（急性发热性嗜中性皮病）是新近证实与IBD相关的一类皮肤病，其机制及流行病学缺乏系统研究，糖皮质激素可能有效，对于激素抵抗或难治性IBD可考虑应用免疫抑制剂；共识还针对抗TNF药物相关性皮炎进行说明，多数患者可通过局部用药得到控制并维持抗-TNF治疗。⑤肝脏疾病：原发性硬化性胆管炎（PrimarySclerosingCholangitis，PSC）是IBD最常见的肝脏表现，核磁共振胆道造影及肝活检有助于确诊，常规剂量的熊去氧胆酸可改善肝脏血清学指标，对于具有AIH特征的患者，可考虑应用糖皮质激素和（或）免疫抑制剂；除PSC外，IBD相关的肝脏疾病包括：非酒精性脂肪肝、药物性肝损伤、肝脏及门静脉血栓形成、肝脓肿、肝脏淀粉样变及肉芽肿性肝炎。⑥胰腺疾病：由于受原发病影响，IBD相关的急性胰腺炎（acutepancreatitis，AP）所致腹痛并非完全典型，治疗亦应遵循国际指南；IBD相关的慢性胰腺炎（chronicpancreatitis，CP）患者血清学检测多可见胰腺自身抗体阳性，导致胰腺外分泌不足。⑦凝血异常：IBD患者更易合并静脉血栓形成，共识对其危险因素及流行病学进行详细阐述，治疗原则同非IBD患者一致。此外，IBD尚可累及神经系统、心血管系统、呼吸系统及泌尿生殖系统，不再赘述。作者：河北医科大学第二医院消化内科，河北省消化病重点实验室，河北省消化病研究张晓岚，郭金波，尹凤荣

青海涛

慢性丙型肝炎是一种全身性疾病！

对于慢性丙型肝炎患者不仅要关注肝功能，还要注意其他器官是否损害！慢性丙型肝炎（ChronichepatitisC，CHC），是一种以肝脏损害为主的全身性传染病，不仅对肝脏造成损害，还对其他很多器官造成损害，其发生机制包括（1）免疫性，即病毒的慢性持续性作用导致形成免疫复合物（混合型冷球蛋白血症，MC）和其他自身免疫现象。（2）病毒学，病毒对其他肝外组织的嗜性。CHC有很多种肝外表现，据估计，40~74%的患者可能在疾病发展过程中出现至少一个肝外表现，在有些病人肝外症状可能是丙型肝炎病毒感染的第一个信号。丙型肝炎病毒不仅对肝脏造成影响，还常与皮肤、眼、肌肉、骨骼、神经、内分泌、心血管、呼吸和泌尿系统等紊乱有关，也对心理方面造成影响。1.冷球蛋白血症和免疫复合物疾病虽然冷球蛋白血症可有各种感染和疾病引起，但CHC是最常见的原因。三种基本类型的冷球蛋白血症是根据克隆性和免疫球蛋白类型识别的，其中II型和III型通常被称为混合型冷球蛋白血症（MC），II型冷球蛋白是一个单克隆IgM和多克隆IgG的混合物，CHC主要与II型冷球蛋白血症有关，其损害的主要机制为免疫复合物沉积引起的血管炎，免疫球蛋白产生免疫复合物，进而结合内皮细胞上的受体，随后产生沉积和炎症，受累的主要是小血管，这在组织病理学上被称为白细胞破碎性血管炎。2.肾脏受累肾脏受累常是MC最严重的表现，由于CHC发生MC和随后的肾脏疾病的倾向增加，CHC患者比一般人更可能发生终末期肾病。尽管其他肾脏疾病与CHC有关，在MC的情况下慢性肾脏疾病却是最常发生的，同时肾脏疾病也与HCVRNA直接蛋白及其相关蛋白沉积有关。CHC肾脏表现包括I型膜增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、局灶性阶段性肾小球肾炎，因此许多医生建议对CHC患者每年筛查微白蛋白尿、镜下血尿和冷球蛋白血症。3.皮肤表现研究发现17%CHC患者表现有皮肤病，最常见的是过敏性紫癜（7%）和Raynaud现象（7%），过敏性紫癜是MC最常见的临床表现，可以发生在90%的患者中。过敏性紫癜，由红细胞外渗到真皮层造成，通常转移到臀部和下肢，面部常幸免。当小-中等大小的动脉血管受累，会发生多动脉炎结节，导致皮肤梗死和不规则，表现为疼痛和皮肤病变。其他免疫复合物介导的皮肤疾病，包括Raynaud现象，特点为主要由冷空气或情绪过激引起的间歇性血管痉挛，血管痉挛引起四肢远端发绀、苍白和疼痛。其他CHC相关的皮肤疾病有迟发性皮肤卟啉病、扁平苔藓、坏死性肢端红斑、多形性红斑和瘙痒症，不常见的皮肤表现有银屑病和结节病。4.眼部表现几个眼部表现与CHC继发免疫机制有关，包括眼前段疾病干眼症、蚕食性角膜溃疡、巩膜炎、巩膜外层炎、睫毛粗长症和周边溃疡性角膜病变。眼后段受累包括棉絮斑、视网膜病变、中央静脉血栓形成、晶体黄斑水肿、非动脉炎性前部缺血性视神经病变和视神经病变，其中，干眼综合征与缺血性视网膜病变是最常见的。5.代谢表现：糖尿病和胰岛素抵抗代谢疾病已被证实与CHC相关。有研究发现CHC患者比无CHC患者发生糖尿病的风险高11倍，CHC是糖尿病的一个独立的预测因素，其作用机制被认为是葡萄糖-胰岛素调节作用、脂质代谢和合成作用的继发影响。6.唾液腺干燥综合征是一种慢性、缓慢进展的自身免疫性疾病，表现为外分泌腺淋巴细胞浸润和B淋巴细胞反应导致口干、眼干。干燥综合征特征性组织学改变，局灶性淋巴细胞性唾液腺炎，在CHC患者中更为常见，目前不清楚是否由CHC引起干燥综合征。7.恶性肿瘤据估计，18.6的癌症是由于五种感染：幽门螺杆菌（37%）、人乳头瘤病毒（27.9%）、丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒（24.8%）和EB病毒（10.3%）。虽然肝癌是HCV相关肿瘤中最常见的一种，研究发现一些其他的恶性肿瘤在CHC患者中比一般人更常见。8.肺纤维化肺纤维化，最常见的变现为劳力性呼吸困难和咳嗽，组织学特征表现为肺间质炎症、成纤维细胞增生和胶原纤维化。一些研究表明丙型肝炎和肺纤维化有联系，有研究发现CHC患者比一般人有更高的肺纤维化患病率。9.精神病表现有研究表明丙肝患者更易抑郁和生活质量受损，故心理评估是CHC患者的整体管理的一个重要步骤。10.甲状腺受累研究显示甲状腺功能异常，包括慢性甲状腺炎、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症，与CHC有关，这可能与CHC患者血清中有更高的抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体有关。11.心血管疾病在CHC患者中，冠状动脉疾病、外周动脉疾病和脑血管疾病风险增加，CHC患者有更高的C-反应蛋白和纤维蛋白原水平，病毒感染是冠状动脉疾病严重程度的一个独立预测因子。12.神经病周围神经包括感觉、运动、自主三种，HCV可以影响三个部分的神经元，CHC患者可引起感觉运动神经病、大或小纤维感觉神经病变、运动性多神经病、单神经炎等。脱髓鞘疾病包括慢性炎症性脱髓鞘多发性神经病、路易斯-夏季综合征和冷球蛋白相关的神经病也与CHC有关。13.神经系统疾病大多数研究集中在肝细胞HCV复制，另有研究证明尽管复制水平比在肝脏中的要低，HCV的复制同样发生在中枢神经系统，可影响认知障碍，尤其是注意力和记忆力，还有研究报道CHC患者有抑郁、疲劳和注射毒品史。对于慢性丙型肝炎患者不仅要关注肝功能，还要注意其他器官是否损害，综合管理才能更好的治疗疾病。GillK,GhazinianH,ManchRetal.HepatitisCvirusasasystemicdisease:reachingbeyondtheliver[J].HepatolInt.2016,10（3）：415-423.

杨玲

变应性血管炎的诊断治疗

变应性血管炎变应性血管炎（allergicvasculitis）是血管性腿疼比较少见的一种疾病，属于自身免疫性疾病，其组织病理有白细胞核破碎的血管炎表现，有皮肤损伤，也有多个内脏损伤。本病轻重不一，轻者仅有皮损，数周可愈，严重者可有多脏器受损，甚至危及生命。北京大学第一医院介入血管外科尹杰症状　　1以下肢发生红斑结节为主，有压痛，也可伴有紫癜、紫癜性丘疹、风团、丘疱等皮损。皮肤组织病理表现血管壁有炎性细胞浸润，主要为多核白细胞及纤维蛋白沉积，血管周围有多核白细胞浸润，伴有核尘及红细胞渗出，根据以上特点可明确诊断。该疾病分为两种类型：1.1皮肤型变应性血管炎：仅累及皮肤，多发生在青壮年。一般有乏力，关节肌肉疼痛等症状，少数病例可有不规则的发热，但也可无上述症状。皮肤损害可为多形性，有红斑、结节、紫癜、风团、血疱、丘疹、坏死及溃疡等。两膝下为最常见，以两小腿下部及足背部皮损最多。较多的皮损开始的特征为紫癜样斑丘疹，压之不退色，是由于血管壁的炎症细胞浸润和渗出，故这种淤斑都是高起的可以触及的，乃是该疾病的特征。有的开始为皮下结节，如黄豆至蚕豆及小枣大小，淡红色有压痛。有的开始完全似紫癜样的皮损，有的皮损开始似丹毒样改变，有的似硬斑病样改变，有的似多形红斑样。在皮损发展过程中可伴有风团、丘疹等。由于炎症反应严重，在紫癜及紫癜性斑丘疹上发生血疱、坏死及溃疡，一部分结节损害也可发生溃疡伴疼痛。水肿以踝部及足背为重，午后较明显，并伴有两下肢酸胀无力。该疾病皮损有多种，但几乎都有紫癜或结节。中性多核白细胞外渗至周围组织时也可出现脓疱。皮损可发生在任何部位，如背部、上肢、臀部等处，呈对称分布。皮损有自觉疼痛、痒或烧灼感，有的无自觉症状，有压痛。皮损愈后留有色素沉着，如有溃疡愈后可有萎缩性疤痕。病变急性发作时，损害成批出现，分布广泛，伴小腿水肿，病情较重。损害慢性经过者，反复发作持续数月或数年。病变轻者2～4周可愈。有的皮损相互融合，并向四周扩展成为大片损害，在膝、肘及手部多见，似持久隆起性红斑表现。　　1.2系统型变应性血管炎：多脏器受累，病情较重。由于脏器小血管特别是毛细血管后静脉受累，因此弥漫性渗出和出血灶多在脏器之内。脏器受累表现多为急性发病，通常有头痛、不规则发热、不适、乏力、关节及肌肉疼痛等症状。病程不一，轻重不同，若是一次接触抗原，约3～4周愈，若反复多次接触抗原，病情反复发作，病程持续数月或数年。预后取决于受累脏器和病变程度。1.367%的患者发生多形性皮肤损害，但往往以可触及淤斑为多见。75%的患者有非特异性发热，约2/3的患者有关节痛及关节肿胀。病变可侵犯黏膜，发生鼻衄、咯血、便血。有1/3的患者肾脏受累，有蛋白尿血尿，严重肾功能衰竭是死亡的主要原因。侵犯肠道可有腹痛、脂肪痢、便血、急性胆囊炎等胃肠道症状。可有胰腺炎、糖尿病。胸部X线检查有肺炎表现及结节状阴影，胸膜炎或胸腔积液。可侵犯神经系统，如有头痛、复视、妄想、精神错乱，甚至有脑血栓形成和瘫痪，咽下困难，感觉和/或运动机能障碍等。心脏损害是心肌梗死、心律紊乱和心包炎。肾皮质局部缺血可能产生严重高血压，系统性血管炎最常见的眼部表现为巩膜外层炎及视网膜出血，副睾及睾丸的痛性肿胀可能是血管炎的一种表现。有人认为诊断系统性血管炎进行肾活检和直接免疫荧光试验常能帮助明确诊断。　　2并发症：67%的患者可发生多形性皮肤损害，但往往以可触及淤斑为多见。75%的患者有非特异性发热，约2/3的患者有关节痛及关节肿胀。病变可侵犯黏膜，发生鼻衄、咯血、便血。有1/3的患者肾脏受累，有蛋白尿血尿，严重肾功能衰竭是死亡的主要原因。侵犯肠道可有腹痛、脂肪痢、便血、急性胆囊炎等胃肠道症状。可有胰腺炎、糖尿病。胸部X线检查有肺炎表现及结节状阴影，胸膜炎或胸腔积液。可侵犯神经系统，如有头痛、复视、妄想、精神错乱，甚至有脑血栓形成和瘫痪，咽下困难，感觉和/或运动机能障碍等。心脏损害是心肌梗死、心律紊乱和心包炎。肾皮质局部缺血可能产生严重高血压，系统性血管炎最常见的眼部表现为巩膜外层炎及视网膜出血，副睾及睾丸的痛性肿胀可能是血管炎的一种表现。　　1病因：　　1.1发病因素较多而复杂，一般认为主要是由于药物及感染引起，最常见的致病药物有巴比妥酸盐类、酚噻嗪类、磺胺类、青霉素、碘化物类、阿斯匹林及异体蛋白等。感染也是一个重要因素，如病毒、链球菌、结核杆菌、麻风杆菌等。真菌及原虫认为也是一种致病因素。杀虫剂、除草剂及石油产物也与本病有关。此外有内在性的疾病，如冷冻蛋白血症，高球蛋白血症、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等也可引起该疾病。　　1.2大多数因子均非直接致病者，仅链球菌的M蛋白、结核分枝杆菌、乙型肝炎表现抗原被证明有直接致病意义。这三种抗原总是有一种抗原与其相应的抗体在同样血管中的同一种方式共同出现。当蛋白质抗原进入血液循环，产生特异性抗体，特别是IgG或IgM,抗原抗体在血流中或在组织间隙中形成免疫复合物，这种复合物沉积在血管壁及周围组织中，激活被体C3产生过敏毒素，引起肥大细胞释放组织胺，使血管通透性增加，同时吸引中性多核白细胞聚集在免疫复合物沉积部位，引起炎性细胞浸润，粘附在血小板和中性多核白细胞表面的免疫复合物，再结合补体使补体再激活，引起补体顺序反应，引起血小板及中性多核白细胞溶解，此时血小板释放出凝血因子及血管活性物质，引起纤维蛋白沉积及出血，此时中性多核白细胞释放出胶原酶、弹力酶及其他水解酶，其破坏胶原纤维、弹力纤维、基底膜及周围组织，使血管壁有炎性细胞浸润，纤维蛋白沉积血管壁破坏坏死，引起血管炎的各种症状。[1]临床诊断　　1辅助检查　　1.1血生化检查：皮肤型变应性血管炎一般无明显变化。系统型变应性血管炎可有贫血，血小板暂时性降低，白细胞增多，有1/3的病人嗜酸性白细胞增多，一般在0.04～0.08,少数达0.56。尿中有蛋白及红细胞，并偶见颗粒管型。重者BUN可升高。半数以上患者可有血沉增快。总补体及补体C3、C4可降低。IgG、IgA含量增加,IgM降低，其变化与病情相符。患者肝功能可有不正常，循环免疫复合物呈阳性。以下化验对该疾病也有意义，如抗核抗体、梅毒血清试验、抗链“O”、类风湿因子、冷球蛋白及HBsAg等。也应注意潜在感染及肿瘤，并同时注意对结缔组织病的观察。1.2组织病理学检查：其改变主要依据病变轻重，病程长短及当时取材情况。一般情况下真皮毛细血管及小血管周围有炎性细胞浸润，有较多的嗜中性白细胞浸润和中性白细胞解体形成的很多散在核碎裂，叫核尘，同时有组织细胞及嗜伊红细胞浸润，血管周围有强嗜伊红染色的纤维蛋白束的沉积。在切片中，由于纤维蛋白的沉积与明显的水肿结合，使血管周围的胶原呈模糊不清的外观，称为纤维蛋白样变性。血管内皮细胞肿胀，如严重可导致血管腔阻塞。炎性细胞同时还侵犯血管壁，血管壁主要被中性白细胞侵犯，使血管壁不清，同时还可以有嗜伊红白细胞，少量单一核细胞。管壁纤维蛋白束沉积及血管坏死。较多的红细胞外渗是常见的。其组织病理主要特点是血管周围为中性白细胞浸润，有核尘。伴有红细胞渗出，炎性细胞浸润在真皮上部，血管壁也有中性白细胞侵犯，血管有的模糊不清及坏死，血管周围及血管壁有纤维蛋白束的沉积，溃疡是由于血管坏死引起，同时可见含铁血黄素的沉积。在慢性的病例中红细胞外渗很少或无。　　1.3电镜检查：可发现侵犯毛细血管后静脉，尤其侵犯8～30μm大小血管。早期为血管内皮细胞肿胀，内皮细胞间出现裂隙和吞噬细胞活跃现象，基底膜增厚。中性白细胞开始在血管的间质内。重者血小板凝聚于管腔内，并在内皮细胞间穿过。　　1.4直接免疫荧光法检查：可发现血管基底膜有IgA抗体，真皮及皮下组织有IgM和IgG抗体及补体C3沉积。在其固定部位可发现组织成分破坏，主要在纤维蛋白样坏死区内发现。　　2诊断依据　　2.1以下肢发生红斑结节为主，有压痛，也可伴有紫癜、紫癜性丘疹、风团、丘疱等皮损。皮肤组织病理表现血管壁有炎性细胞浸润，主要为多核白细胞及纤维蛋白沉积，血管周围有多核白细胞浸润，伴有核尘及红细胞渗出，根据以上特点可明确诊断。　　3容易误诊的疾病　　应与下列疾病相鉴别：　　3.1过敏性紫癜：多发生在儿童及青少年，多发生在下肢以淤斑、淤点为最多见的皮损，可伴有关节痛。血小板正常，尿常规可有蛋白尿和血尿，有时偶见消化道出血症状。　　3.2丘疹坏死性结核疹：青年女性多见，四肢关节附近或臀部有散在中心坏死性坚实丘疹，愈后留有萎缩性疤痕，结核菌素试验呈强阳性，组织病理有结核病的组织表现。　　3.3皮肤型结节性多动脉炎：多在下肢，有沿小动脉分布的皮下结节，自觉疼痛明显及明显的压痛，皮肤组织病理表现小动脉炎及小动脉坏死。　　3.4还应与高球蛋白血症、急性痘疮样苔藓样糠疹及结节性血管炎鉴别。[1]治疗　　1治疗原则　　根据不同原因及症状可进行积极治疗。　　1.1由于患者下肢疲乏无力、肌痛、关节痛及肿胀，休息是很必要的，严重者应卧床休息，提高患肢以降低静脉水压对病变影响。　　1.2除去病因以减少抗原来源，驱除感染灶，如病毒细菌的感染。停用过敏药物及异性蛋白的影响。　　1.3如有上呼吸道感染，可用抗菌素治疗，双效青霉素80×104U肌肉注射，每日1～2次。或红霉素0.25g,每日4次，口服；或先锋霉素。　　1.4为了防止抗体产生，减少免疫复合物形成，减少炎症反应，服用强地松20～40mg,分次口服。　　1.5秋水仙碱0.5mg,每日2次，口服，可能有抑制白细胞趋化因子、炎症及稳定溶酶体酶作用。　　1.6消炎痛25mg,每日3次，口服，可能有抑制前列腺素合成作用。　　1.7阿斯匹林0.3g加潘生丁25mg,每日2次，口服，有抑制血小板聚集作用。　　1.8降糖灵50mg加乙炔雌醇2mg,每日2次，口服，　　1.9氨苯砜50mg,每日2次，口服。　　1.10为了改善血管功能，可用维生素E100mg和维生素C200mg,每日3次，口服。　　1.11中医中药宜活血活淤，清热解毒，可用复方丹参片或复春片。　　1.12治愈标准：皮疹消退，特异性组织病理改变消失。　　1.13好转标准：皮疹基本消退，组织病理改变基本恢复正常。预防　　该疾病与Ⅲ型变态反应关系密切，对于一些有明显诱因的患者，应避免再与诱发因素接触，针对病因来进行预防。而其他病因不明确的患者，除了积极进行治疗外，还需要严格地筛查，查找出病因，进而采取预防措施。

尹杰

我的耳朵怎么了？

“我的耳朵又红又肿，碰都不敢碰，疼得我觉都睡不好，太折磨人了。”“我的耳朵突然就肿起来了，我以为是过敏了，吃了好多药怎么都不管用？”“我的耳朵越长越厚，听力也不好了，这到底是怎么了？”风湿免疫科门诊会见到这样一些不听话的耳朵——耳廓软骨炎，是“复发性多软骨炎”最常见的症状。复发性多软骨炎是一种病因不明的少见疾病，以主要累及耳、鼻、喉、气管支气管等部位的软骨炎症为特征性表现。其他临床表现还包括巩膜炎，感音神经性耳聋，多关节炎，心脏异常，皮肤病变及肾小球肾炎。复发性多软骨炎常突然起病，表现为全身1个或2个部位的软骨炎。不同患者软骨受累的表现类型及发作频度有很大差异。本病还可有非软骨部位的表现。病程中可出现全身炎症表现如发热、乏力、消瘦等，常于软骨炎症表现前数周出现。约30%的患者会伴有其他风湿性疾病，最常见的是系统性血管炎，其次为类风湿关节炎及系统性红斑狼疮。典型症状耳郭软骨炎耳郭软骨炎是最复发性多软骨炎最常见的临床表现，40%的患者为首发症状，85%的患者在病程中会出现。以外耳轮突发的疼痛、肿胀、发红、发烫为特征，炎症可以自行消退或经治疗消退。经反复发作外耳郭变得柔软而下塌。起病较突然，常见为对称性，单侧少见。急性发作期表现为外耳耳郭红、肿、热、痛、红斑结节。病变可局限，也可弥漫。听觉及(或)前庭功能受累外耳肿胀可引起咽鼓管或外耳道闭锁，使听力受到损害；病变累及中耳和内耳，可表现为听觉及（或）前庭功能损伤；合并的血管炎累及内听动脉分支时，也可出现听觉异常和前庭功能损伤。并常伴有旋转性头晕、共济失调、恶心及呕吐。鼻软骨炎约61%的患者出现鼻部受累，21%的患者在起病初期出现闭塞、流涕及鼻出血。可见鼻梁及周围组织发红、肿胀及压痛，甚至鼻梁塌陷呈“鞍鼻畸形”。眼炎性病变半数以上的患者出现眼部表现，包括结膜炎、巩膜外层炎、巩膜炎、虹膜炎、葡萄膜炎、角膜炎。眼部炎症可十分严重并导致视力损害。其他临床表现包括眼睑及眶周水肿、突眼、视神经炎、眼外肌麻痹、视网膜血管炎及视网膜静脉阻塞。关节受累关节炎常为非对称性，少关节或多关节受累，外周大、小关节均可受累，持续数天至数周后自行缓解，不造成关节侵蚀或变形。关节积液呈非炎症性。除周围关节外，炎症也可累及肋软骨、胸骨柄及胸锁软骨。这些部位的软骨破坏可导致漏斗胸，甚至连枷胸。呼吸系统受损约50%的患者会出现喉气管支气管受累，患者可有声嘶、干咳、喉及近端气管压痛等症状。黏膜水肿、喉气管软骨的狭窄或塌陷可引起喘憋及危及生命的气道梗阻，需行气管切开。气道受累可延及下级气道导致气道软化；支气管软骨的塌陷可引起肺炎；当病变广泛时可引起呼吸功能不全。其他症状本病影响患者耳部、关节，还可影响肝、肾、脑等部位。活动期可有发热、局部疼痛、疲乏无力、体重减轻和食欲不振等症状。就医指征·如患者出现突发耳部疼痛、肿胀、突发听力障碍、恶心呕吐等症状应及时就医。·如出现喘息、呼吸困难、意识不清、生命体征不平稳等情况应立即就医。复发性多软骨炎部分患者病情较轻，症状轻微，可自行消失，但间隔数周至数月后可再次发作。而另一些患者呈慢性隐匿进展性病程，病情可十分严重。所以一旦出现症状，应尽快到医院进行检查明确诊断。

杨欣

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